2022年1月12日，在法国马赛附近的塞普泰姆-莱瓦隆，医务人员准备新冠疫苗试剂

　　相关专家指出，面对奥密克戎变异毒株导致国内多地疫情暴发现状，应鼓励采用新型佐剂的第二代疫苗的研发，加快审批，并以此为契机推动应对中国佐剂产业“卡脖子”的问题。

文/《环球》杂志记者 彭茜 编辑/乐艳娜

　　新冠疫苗帮助人类筑起应对新冠病毒的“免疫长城”，这当中其实有个鲜有人知的“功臣”，就是疫苗成分里的佐剂。作为疫苗中必要的免疫调节剂，佐剂很大程度上影响着疫苗的效力和安全性。可以说，佐剂之于疫苗，相当于芯片之于手机，重要性不言而喻。研发和应用能提升疫苗免疫效果、减少新冠病毒抗原用量的新型佐剂，正成为各国药企和科研机构的研发重点。

疫苗领域制高点

　　常用疫苗基本是由抗原和佐剂构成的组合。佐剂能够非特异性调节免疫反应的强度，甚至改变免疫反应类型，从而产生更强和更持久的抗感染免疫应答，是疫苗的“助力剂”。

　　“在疫苗生产方面，佐剂还能降低抗原用量，从而扩大疫苗产能、降低成本，对疫苗尤其是大流行疫苗至关重要。”比尔及梅琳达·盖茨基金会高级项目官杜珩告诉《环球》杂志记者。

　　自20世纪20年代以来，传统铝佐剂已安全地用于疫苗，如今仍是人用疫苗中使用最为广泛的佐剂，但其存在一定的局限性。

　　大连理工大学化工学院教授孙冰冰带领的团队，长期致力于工程纳米佐剂的研究和开发，其最新成果是成功设计并合成了表面自由能可控的羟基氧化铝纳米佐剂，适用于病毒灭活疫苗、重组蛋白亚单位疫苗以及类毒素疫苗的开发。研究成果已发表在英国《今日纳米》期刊上。

　　如孙冰冰团队一样，开发效力更高的新型佐剂，已成为全球药企和研发机构的重点工作。近年来，免疫学理论的突破把一系列新型佐剂引入疫苗产业。致力于新型佐剂疫苗研发的江苏瑞科生物技术股份有限公司创始人兼董事长刘勇告诉《环球》杂志记者，新型佐剂可显著提高疫苗诱导的特异性免疫应答强度、宽度和免疫持久性，并可调节免疫反应的类型。

　　“有了新型佐剂技术，那些采用传统减毒或病毒灭活疫苗技术路线，或者采用铝佐剂的重组蛋白亚单位疫苗技术路线无法研制成功的品种，就可以研制成功，已上市的疫苗品种也可以得到升级迭代。佐剂技术因此成为疫苗领域的战略制高点之一。”刘勇说。

　　杜珩指出，新型佐剂与重组蛋白亚单位疫苗抗原配伍，可发挥最大的价值。重组蛋白亚单位疫苗技术因平台成熟、提高产能速度快、制造成本低且对冷链要求不高等特点，对于发展中国家来说更加可及。以新冠疫苗为例，通过寻找广谱且免疫反应性强的抗原，或将多种变异株抗原组合构建通用型重组蛋白亚单位疫苗，与新型佐剂配伍，有望能应对新冠病毒的频繁变异。

跨国药企主导

　　由于疫苗是给健康人接种，出于安全性考虑，各国监管机构对于佐剂的批准非常谨慎，过去30年全球一共只批准了6款与铝佐剂相比更具创新性和更有效的新型佐剂用于人用疫苗，分别是由瑞士诺华研发的MF59，英国葛兰素史克的AS01、AS04、AS03，美国Dynavax的CpG1018和美国诺瓦瓦克斯的Matrix-M。

　　其中，MF59是继铝佐剂后第一种获批的人用新型疫苗佐剂，最早由诺华研发，首先用于流感疫苗，目前已应用于全球超过30个国家和地区。研究显示，MF59的使用可在降低疫苗抗原剂量的基础上获得更好免疫效果，能增强针对同源和异源流感病毒株血凝抑制抗体的作用。

　　再以2017年上市的Dynavax乙肝疫苗HEPLISAV-B为例，临床研究显示，与使用铝佐剂相比，使用CpG1018可将乙肝疫苗单剂免疫4周后的阳转率从12%提升至79%。

　　新冠肺炎疫情暴发后，出于防疫的急迫需求，各国放宽了新型佐剂技术进入临床的标准，加之采用新型佐剂的疫苗普遍展现出远优于传统铝佐剂疫苗的性能，新型佐剂开发和应用继续加速。2021年12月，欧盟监管部门批准了诺瓦瓦克斯研发的重组蛋白亚单位疫苗NVX-CoV2373紧急使用，其搭载的新型佐剂Matrix-M也成为最新一款获批上市的新型佐剂。

　　在新冠疫苗临床试验中，应用较为广泛的新型佐剂还有MF59、AS0系列、CpG佐剂以及Toll样受体激动剂佐剂等。

　　刘勇介绍，国际上目前采用新型佐剂的新冠疫苗性能较好的主要有诺瓦瓦克斯的NVX-CoV2373和加拿大制药公司Medicago的Covifenz。前者采用了其自主研发的Matrix-M佐剂，后者采用了葛兰素史克公司的AS03佐剂。

　　然而，目前中国疫苗佐剂研发水平与世界先进水平差距较大，正经历着关键技术和产品“卡脖子”的问题。

　　刘勇说，“鉴于佐剂开发及生产的复杂性，只有少数疫苗公司具备佐剂研发和商业化生产能力，多数企业只能依赖数量有限的供应商采购获批的佐剂。”

　　杜珩也表示，目前可规模化生产且已获批上市的新型佐剂主要被国际大药企掌握。中国以及其他发展中国家的疫苗企业，可在早期研发阶段获得少量样品，但后期工艺放大和大规模生产因为没有可持续的佐剂供应，很难做开发，也不敢使用没有供应保证的新型佐剂。

高效疫苗亟待佐剂“升级”

　　“我国灭活病毒疫苗和重组蛋白亚单位疫苗已走通了从研发到上市的所有路径，在此基础上进行佐剂更新比从头开始风险更小、效率更高。可在已有疫苗成功的基础上进行微调和迭代，考虑尝试一些国际上应用较成熟的新型佐剂，或与国内自研新型佐剂的研发机构合作，以提升疫苗的保护效力。”全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长丁胜对《环球》杂志记者说。

　　相关专家指出，面对奥密克戎变异毒株导致国内多地疫情暴发现状，应鼓励采用新型佐剂的第二代疫苗的研发，加快审批，并以此为契机推动应对国内佐剂产业“卡脖子”的问题。

　　目前国内已有一些企业在采用新型佐剂的第二代疫苗研发上取得进展。比如，采用CpG1018/铝佐剂的三叶草疫苗SCB-2019，正开展作为候选加强针的研究，并有望于今年二季度获得更多数据。

　　但受产能及其他因素影响，国内疫苗企业要想获得国际制药公司的新型佐剂用于新冠疫苗研发并不容易。据了解，三叶草受益于流行病防范创新联盟（CEPI）的资助而获得了这些佐剂，为帮助三叶草研发，CEPI与Dynavax签订协议以确保佐剂供应。

　　尝试自主研发新型佐剂，可规避进口佐剂“卡脖子”的问题。江苏瑞科生物技术股份有限公司的重组蛋白亚单位疫苗ReCOV，就搭载了自主研发的基于角鲨烯的水包油型BFA03佐剂（对标葛兰素史克的AS03）。该公司称，新西兰I期临床试验结果显示，针对德尔塔、奥密克戎等新冠病毒变异株有很强交叉保护能力。

　　“国内企业之前很少面对国际化竞争，普遍追求产品研发速度，不重视产品性能优势，对佐剂重要性认识不足，直到新冠疫苗研发竞赛爆发后，大部分企业和相关部门才意识到佐剂对于疫苗行业的重要性。”刘勇说。

　　刘勇指出，新佐剂研发是高度跨学科的任务，难点在工艺，需长期的技术积累。然而，目前国内一些研究院所的佐剂研究侧重申请课题和发文章，注重求新求异，而产业转化能力不足。佐剂研发所需的生物化学、免疫学、高分子化学、分析化学等跨学科人才和技术储备都存在不足。

　　相关专家认为，国内佐剂行业需要监管、研发生产和专利保护等方面的扶持。如对采用新型佐剂的高性能疫苗优先审评，在市场准入和定价方面给予政策支持；允许专门研发新型佐剂的非疫苗企业将其研发的佐剂单独申请原辅料注册证，以最大程度保护佐剂企业的技术秘密；建立标准化佐剂筛选流程和技术平台，对候选佐剂进行快速筛选和抗原配伍评估，以缩短研发周期，等等。

来源：2022年5月4日出版的《环球》杂志 第9期

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